โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยาเป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาประจำอำเภอน้ำเกลี้ยง ตั้งขึ้นตามประกาศกระทรวงศึกษาธิการเมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2530 ในท้องที่ตำบลน้ำเกลี้ยง จังหวัดศรีสะเกษ

แรกก่อตั้ง นายประณีต คงถาวร  ปลัดอำเภอเป็นหัวหน้าประจำกิ่ง กิ่งอำเภอน้ำเกลี้ยง และนายพิสุทธิ์ บุญเจริญ อดีตศึกษาธิการกิ่งอำเภอน้ำเกลี้ยง เห็นว่าควรตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาประจำกิ่งอำเภอ เพื่อเป็นการขยายโอกาสทางการศึกษา แต่ประสบปัญหาหลายประการ จึงเพียงแต่อนุมัติให้เปิดหน่วยการเรียนเคลื่อนที่ของโรงเรียนกันทรารมณ์ เมื่อปีการศึกษา 2530 รับสมัครนักเรียนได้ 30 คน โดยอาศัยเรียนที่โรงเรียนบ้านทุ่งสว่าง ปีการศึกษา 2530 กรมสามัญศึกษาได้ประกาศแต่งตั้งโรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยาเป็นโรงเรียนมัธยมศึกษา ประจำกิ่งอำเภอน้ำเกลี้ยงและแต่งตั้ง นายเพ็ง แสนโสม ผู้อำนวยการโรงเรียนกันทรารมณ์ ให้เป็นผู้รักษาการณ์ตำแหน่ง ครูใหญ่โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยา อีกตำแหน่งหนึ่งพร้อมทั้งย้าย นายศรีสำราญ ประทุมเวียง อาจารย์ 1 โรงเรียนประชาพัฒนาศึกษา มาช่วยราชการ ระยะที่เปิดเรียนใหม่มีนักเรียนระดับมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 65 คน ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 2 จำนวน 29 คน รวมเป็น 94 คน และย้ายที่เรียนมาเป็นหอประชุมกิ่งอำเภอน้ำเกลี้ยง

วันที่ 30 กรกฎาคม พ.ศ. 2530 กรมสามัญศึกษา ได้มีคำสั่งให้นายเสถียร ทวีชาติ อาจารย์ใหญ่โรงเรียนวรคุณอุปถัมภ์ มารักษาการณ์ในตำแหน่งครูใหญ่ จนกระทั่งถึงวันที่ 16 ตุลาคม 2533

วันที่ 23 ตุลาคม พ.ศ. 2533 นายชัชชัย ชัยชาญ ได้มีคำสั่งให้มารักษาการณ์ในตำแหน่งครูใหญ่โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยา จนกระทั่งถึงวันที่ 10 มิถุนายน 2534 จึงย้ายไปรักษาราชการที่ศาลจังหวัดศรีสะเกษ โดยให้นายสำราญ ประทุมเวียง หัวหน้าฝ่ายธุรการ ทำหน้าที่รักษาการณ์ในตำแหน่งครูใหญ่โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยา ไว้ชั่วคราว

วันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2534 นายวันชัย พานิชพงษ์ อาจารย์ 2 โรงเรียนอยุธยาวิทยาลัยได้รับแต่งตั้งให้มารักษาการณ์ตำแหน่งอาจารย์ใหญ่โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยา จนถึงวันที่ 19 พฤศจิกายน 2536 จึงย้ายไปรักษาการณ์ตำแหน่ง ผู้อำนวยการโรงเรียนสามโก้วิทยาคม จังหวัดอ่างทอง

วันที่ 19 พฤศจิกายน พ.ศ. 2536 กรมสามัญศึกษามีคำสั่งให้นายประมวลเงาศรี อาจารย์ใหญ่ โรงเรียนโนนเพ็กวิทยาคม รักษาการณ์ในตำแหน่ง อาจารย์ใหญ่โรงเรียนน้ำเกลี้ยงวิทยา